首部中国非小细胞肺癌RET基因融合临床

年6月8日，我国首部《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》（以下简称共识）正式发布，对RET基因检测的适用人群、检测标本、恰当的检测方法的选择进行了阐述，并针对不同场景，制定、优化了检测策略。特别邀请到本共识的发起人、国家癌症中心/中医院病理科主任应建明教授，深度解读核心内容，以飨读者。

国家癌症中心中医院病理科主任

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组组长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

国家肿瘤质控中心肺癌专家委员会委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

国家药品监督管理总局医疗器械技术评审专家咨询委员会委员

中国合格评定国家认可委员会CNAS认可评审专家、评定专家

顺应精准诊疗发展大背景，填补临床空白，助力规范检测

应建明教授：众所周知，肺癌在我国的发病率和病死率均位于所有恶性肿瘤之首，近十几年来，靶向治疗极大延长了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存期，提高了患者的生存质量。随着靶向治疗的发展和检测技术的进步，越来越多的驱动基因得以发现，相应的靶向药物也逐渐上市被应用于临床。年3月24日，普拉替尼在中国获批用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合局部晚期或转移性NSCLC患者，成为中国首个临床可及的RET抑制剂，给携带RET基因融合的患者带来了治疗的希望。相较于EGFR、ALK常见基因变异的检测，我国RET基因融合的检测相对而言起步较晚。在目前体外诊断检测技术的不断涌现和更新，以及RET抑制剂靶向药物获批的背景下，规范检测出这些携带RET基因融合突变的NSCLC患者，就成为了目前临床和病理检测的当务之急。

因此，我们就如何对RET基因融合进行规范化的临床分子检测，汇集了全国范围内的几十名临床病理领域的专家意见，综合其临床实践经验，制定了本共识。本共识对RET基因检测的适用人群、检测标本以及恰当的检测方法的选择进行了阐述，也针对不同的应用场景，综合目前的研究进展、临床实践的问题以及卫生经济学等多方面因素，提出了符合我国国情的、最优的检测策略，以期指导临床检测获得准确的结果，使患者得到最大限度的获益。

共识对RET融合临床检测的策略优化与建议

应建明教授：RET基因融合阳性率整体而言相对罕见，大规模回顾性研究数据表明，中国肺癌患者中RET融合发生率占NSCLC的1.4%~2.5%，但以我国每年的NSCLC患者基数估算，中国每年新发RET阳性肺癌患者约上万人，对于这部分患者的检测和治疗，意义非常重大。

本共识提出的要点主要包括4类RET检测的适用人群：（1）强烈推荐所有经病理诊断为肺腺癌（包括含腺癌成分的NSCLC）的晚期患者进行RET基因检测。对于晚期NSCLC患者，RET基因融合检测能够有效筛选RET抑制剂获益人群；（2）推荐经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者进行RET基因检测。部分活检为鳞状细胞癌的患者，经术后病理证实存在肺腺癌成分；其他非腺非鳞NSCLC也可存在RET基因融合；（3）推荐EGFR-TKI及ALK-TKI耐药患者进行RET基因融合检测。已有文献报道，对于EGFR-TKI及ALK-TKI用药人群，RET基因融合可作为耐药机制存在。因此，本共识推荐对于曾接受过EGFR-TKI及ALK-TKI治疗的患者，耐药后无论之前是否进行过RET基因融合检测，除进行常见耐药机制（如TM等）检测外，应考虑通过二代测序技术检测包括RET融合在内的耐药靶点，以期使这部分患者明确耐药机制，为后续治疗方案的选择提供依据；（4）推荐术后明确为浸润性腺癌的患者，除检测常见驱动基因变异（EGFR、ALK）外，应考虑检测包括RET基因融合在内其他罕见基因变异。有研究表明，RET基因融合与手术患者预后相关。实验室平台可及时推荐RET与EGFR、ALK、ROS1等同时行多基因检测。

常见送检样本类型包括：（1）肿瘤组织样本。病理医师需要对组织病理切片进行评估，包括有无出血、坏死和不利于核酸检测的前处理（例如强酸脱钙处理），肿瘤细胞的总量和比例；（2）细胞学样本。包括胸腹积液、支气管刷检、支气管内超声引导细针穿刺活检（EBUSFNA）样本、痰﹑肺泡灌洗液等。此种样本进行基因检测结果同样有效，是晚期肺癌患者较为常用的检测样本类型。但此种样本往往量少，需要评估样本中的肿瘤细胞含量及比例，评估满足检测要求后方可进行基因检测；（3）液体活检。对于不能获得组织或细胞学样本的晚期肺癌患者，可采用血液﹑胸腹积液上清﹑脑脊液上清等进行基因检测，但存在一定的假阴性率。晚期NSCLC患者的血液中存在循环肿瘤DNA（ctDNA），其血浆中ctDNA有相对更高的检出率。与肿瘤组织和细胞学样本相比，血液和脑脊液中的ctDNA含量较低，应选择高灵敏度的二代测序方法，其基因结果具有较高的特异度，但灵敏度较差。因此液体活检为无法获得组织/细胞学样本时的补充检测，具有一定假阴性，若液体活检未检测到相关变异，可考虑再取组织或细胞学样本进行检测。

在检测方法和检测策略方面，因为RET基因融合是基因易位以后导致的基因融合，所以理论上它在蛋白层面、RNA层面和DNA层面上都可以检测到。目前常见的分子病理检测方法包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光聚合酶链式反应（RT-PCR）、二代测序技术（NGS）等。需要指出的是，本共识强烈推荐的有两种方法，一个是基于融合表达的、mRNA层面上的RT-PCR，另一个是NGS。对于FISH来讲，从整体经济学角度考虑相对不太合适。IHC在RET检测上目前没有特别好的抗体应用于初筛，这与ALK的检测略有差别。目前，在多个指南包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中可以看到，多基因检测成为了主要的临床检测方向。在本共识强烈推荐的检测方法中，RT-PCR可以实现多基因检测，NGS也是更佳的高通量检测技术。另外，共识在整个检测方法中也提到了ctDNA。尽管目前ctDNA还没有在临床研究中被验证，但是在很多实验室中使用该方法可以很好的检测出RET融合，而且敏感性也相当高。ctDNA最主要的问题和检测以往的驱动基因一样，可能存在假阴性的情况，无论是检测人员还是临床都应该

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