手术与放化疗在I期食管鳞癌患者中的平行组

影响因子：17.

背景和目的：手术是T1bN0M0食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准治疗，而放化疗（CRT）是一种治疗选择。该试验旨在调查CRT相对于T1bN0M0ESCC手术的劣势。

临床T1bN0M0食管鳞癌患者在手术与CRT的前瞻性非随机对照研究中是可接受的，总生存率（OS）通过倾向评分的逆概率加权来确定。手术包括食管切除术和两个或三个淋巴结清扫。CRT由第1-4天的5-FU（mg/m2）和第1天的顺铂（70mg/m2）两个疗程组成，每4周进行一次同步辐射（60Gy）。

结果：从年12月20日至年2月5日，共有名患者参加了研究的非随机部分。手术和CRT的患者特征分别为：中位年龄，62岁和65岁；男性比例为82.8%和88.1%；PS0，99.5%和98.1%。使用非随机分组进行比较：手术组和放疗组的5年生存率分别为86.5%和85.5%（调整后的危险系数比为1.05；95%CI，0.67-1.64[1.78]）。CRT组的完全缓解率为87.3%（95%CI，81.1-92.1）。手术组的5年PFS为81.7%，CRT组为71.6%。手术组2例发生治疗相关死亡，CRT组无一例发生治疗相关死亡。

结论：CRT治疗T1bN0M0食管鳞癌的五年生存率不低于手术治疗，应予以考虑。

关键词：食管鳞状细胞癌，T1bN0M0，前瞻性研究

介绍：

食管癌是胃肠道最具侵袭性的癌症之一，预后较差。据估计，年全球新增食管癌病例例，死亡例，成为癌症死亡的第六大最常见原因。年，日本共有名男性和名女性被诊断患有食管癌，其中名男性和2名女性，名女性死于该疾病。年日本食管癌综合登记数据显示，名食管癌患者中有名（28.8%）被诊断为IA期（UICC7th）恶性肿瘤。

在日本食管学会（JES）、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）和国家综合癌症网络（NCCN）的指南中，建议对粘膜（T1a）病变进行内镜切除，而粘膜下（T1b）病变的患者建议手术切除，不能或不愿接受手术的患者建议确定性放化疗（CRT）。根据之前的报告，IA期食管鳞状细胞癌（ESCC）的5年总生存率预计为70%-80%，然而，根治性食管切除术常伴有术后并发症，包括吻合口瘘、声带麻痹和肺炎等。即使在手术后，大多数患者也会有长期的饮食变化和相关症状。

CRT是局部不可切除ESCC患者的标准治疗，也是局部可切除ESCC的替代治疗方案，曾有报告描述了I期ESCC患者使用CRT的情况。在日本对IA期ESCC患者进行了II期试验（JCOG），这一试验包括CRT与5-FU和顺铂同时给予60GY的放射治疗。尽管有一些残留，或观察到有复发性疾病，但大多数病例都可以通过内窥镜检查或手术治疗实现完全切除。而CRT的3级或更高级别不良事件通常不到10%。因此，由于其疗效与手术相当，CRT似乎是IA期ESCC的替代治疗方案，除此之外，CRT侵袭性小，患者可以期望有更好的生活质量。

鉴于对CRT在cT1bN0M0ESCC治疗中的作用缺乏明显的共识，患者被迫在不参考全面知识基础的情况下决定用其治疗。因此，我们进行了JCOG研究，来比较临床对于T1bN0M0食管鳞癌患者的手术切除和CRT疗效。

材料和方法：

研究设计和患者

JCOG包括随机和非随机队列。根据最初的方案，在患者收到外科医生关于手术方面的完整解释和内科肿瘤学家关于治疗的完整解释后，他们首先被要求提供知情同意书，以参与随机队列研究。只有当患者拒绝随机分组时，他们才被分配到手术或CRT，这由患者及其肿瘤团队共同决定。虽然最初的目的是尽可能将患者随机（1:1）分配到手术或CRT，但由于数量过低，这种方法不得不停止。随后于年2月24日对该方案进行了修订，以继续进行而不进行随机分组，并根据患者的首选治疗类型对患者进行了分配。

入组标准：

符合条件的病人在20到75岁之间，临床T1bN0M0（UICC-TNM）食管癌，经组织学证实为ESCC、腺鳞状细胞癌或基底细胞癌;所有病变均位于胸段食管。患者要求美国东部肿瘤协作组（ECOG）的表现状态为0或1，且之前未接受过食管癌治疗；排除先前因任何恶性肿瘤接受过化疗、放疗或内分泌治疗的患者；除此之外，患者还必须具备足够的器官功能，并提供书面知情同意书。研究方案由JCOG临床试验审查委员会和所有参与机构的审查委员会批准。该试验在UMIN-CTR注册，识别号为UMIN。所有作者均可获得研究数据，并审查和批准最终手稿。

流程：

在手术组中，通过开胸或胸腔镜进行右经胸食管切除术和两个或三个淋巴结清扫，然后通过剖腹或腹腔镜方法进行重建；CRT组在第1天和第29天给予70mg/m2的顺铂化疗，并在第1-4天和第29-32天给予mg/m2的5-FU持续输注。使用兆伏设备进行放射治疗(≥6毫伏）。患者每周治疗5天，剂量为2Gy/天，总剂量为60Gy。大肿瘤体积（GTV）被定义为在内窥镜下观察到的原发肿瘤的体积（必要时使用金属夹标记）。临床靶体积（CTV）包括GTV，其边缘为2cm，用于亚临床颅尾延伸。CTV不包括选择性局部淋巴结照射，规划目标量（PTV）的定义包括CTV。

考虑到呼吸器官的运动和日常误差，在颅尾侧留有1-2cm的边缘，在圆周方向留有0.5-1cm的边缘。强烈建议使用三个或四个入口进行食管中下段癌的放疗，以避免对心脏用药过量。辐射剂量的参考点设置在PTV的中心。本研究中未使用肺不均匀性校正。正常组织的剂量限制被定义为脊髓剂量≤44Gy，平均心脏剂量40Gy，肺GV%（尽可能低）。治疗完成定义为在63天内给予2个完整疗程的化疗和60Gy的放疗。不允许进行三维放疗和调强放疗。为确保收集预处理放射诊断图像质量（QA）、放射治疗计划材料和全放射治疗课程图表，在日本东京的放射治疗支持中心定期进行QA审查，并由放射治疗研究协调员（Y.I.）向各机构反馈。

结果：

根据实体肿瘤指南v1.0中的反应评估标准、根据CT检查、根据日本食管病学会第10版修订标准以及根据原发肿瘤的内镜检查结果，对CRT进行肿瘤评估，完全缓解（CR）定义为原发肿瘤消失、无不规则糜烂性病变、溃疡性病变、或内窥镜检查中观察到的明显升高的病变和/或活检标本中没有恶性细胞。CR病例在所有内窥镜检查和CT扫描的图像结果中，观察到完全缓解后至少4周才可确认痊愈，反应评估由研究小组的中央审查委员会记录和批准。评估包括手术和CRT的CT扫描以及CRT的内窥镜检查，第一年每3个月重复一次，接下来的两年每4个月重复一次，最后每6个月重复一次。不良事件（AE）根据美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准》（3.0版）进行评估，在整个研究过程中持续评估，直到手术组出院或是CRT组治疗后30天。

统计结果：

主要端点总生存率（OS）定义为从登记到因任何原因死亡的时间，并在最后一次接触存活患者时进行审查；次要端点包括无进展生存率（PFS）、CRT治疗组的完全缓解率和不良事件，进展通过影像学或临床恶化来确定。临床T1aESCC的异时发展可通过内镜切除术治愈来观测，但不属于进展；采用Kaplan-Meier法估算OS和PFS。在非随机化部分要检验的假设中，CRT治疗组并不比手术治疗组差，单侧α为0.，双侧为85%，5年OS的非劣效边缘为15%，相当于1.78的危险比（HR）。非劣效边缘是根据CRT组与手术组的总生存率（包括器官保存）确定的。据计算，两个治疗组均需名患者，观察得知有例死亡，并有5年的登记期和5年的随访期。

作为预先计划的初步分析，Cox模型被用来研究CRT与手术相关的疾病。为了调整潜在的混杂因素，采用了治疗加权逆概率法。使用逻辑回归模型估计每位患者接受CRT的概率，该模型包括年龄、性别、体重指数（BMI）、肿瘤位置、肿瘤大小、是否存在多处病变、配偶状况、子女、职业和医生偏好等，肿瘤长度定义为内窥镜检查期间肿瘤的最长直径。

使用事后分析评估病因特异性生存率和无食管切除术生存率，使用累积发病率函数估计原因特异性生存率。采用Kaplan-Meier法估计食管切除术后的无瘤生存率。

结果：

在年12月20日至年2月5日期间，共有名患者被纳入JCOG的非随机部分，并根据患者的偏好被分配到手术组（n=）或CRT组（n=）。由于只有11名患者被纳入随机部分，因此权责发生制于年2月24日终止；这些患者被排除在当前分析之外。仅使用非随机部分数据的最终分析在最后一名患者入组五年后进行。截至数据截止日期（年2月20日），87.9%的手术组患者和98.1%的CRT组患者继续接受随访，所有登记患者的中位随访时间为7.1年，患者继续接受随访的患者的随访时间为7.7年，两组患者在基线检查和疾病特征方面存在一些差异。CRT组的患者年龄明显较大。尽管差异无统计学意义，但CRT组预后因素较差（如疾病直径较大、病变数量较多）患者的登记率较高。

在手术组名患者中，名（96.7%）完成了方案治疗。7名患者未完成方案治疗：4名患者无法通过切除治愈，1名患者拒绝，2名患者因其他原因未完成治疗。在接受CRT治疗的名患者中，名（98.1%）完成了方案治疗，3名患者没有完成治疗，原因是2名患者出现了不良事件，1名患者再次接受治疗。

手术组患者的3年和5年总生存率分别为94.7%和86.5%，而CRT组患者的3年和5年总生存率分别为93.1%和85.5%。使用预先计划的加权倾向评分法调整后的HR为1.（95%CI，0.–1.）；因此，符合CRT非劣效性的标准。

手术组例患者中有45例（21.5%）死亡，而CRT组例患者中有40例（25.2%）死亡。未发现与OSS相关的基线人口统计学或疾病特征的特定亚组。尽管如此，除了女性和BMI25kg/m2亚组外，手术对CRT的持续有利作用是明显的。

手术组3年和5年PFS发生率分别为84.1%（95%CI，78.4%–88.4%）和81.7%，CRT组为76.1%（95%CI，68.7%–82.0%）和71.6%，调整后的HR为1.（95%CI，1.–2.）。在接受CRT治疗的名患者中，有名患者观察到确诊完全缓解（CRR）（CR率）为87.3%;95%可信区间为81.1%–92.1%。手术组32例（15.3%）和CRT组48例（30.2%）出现复发。手术组32名患者中有17名出现局部复发，CRT组48名患者中有33名出现局部复发。在CRT中的33次区域性复发中，24次发生在辐射场中。总体而言，手术组56例（26.9%）和CRT组57例（35.8%）接受了后续治疗，包括内镜切除术（手术组，0%；CRT组占10.1%，化疗组占23.1%；CRT组占15.1%，外科组占4.8%；CRT组占13.2%，放疗组占2.9%；CRT，4.4%）。CRT组患者的3年和5年无食管切除术生存率分别为88.7%和80.4%。

对名手术组患者和名CRT组患者进行了安全性分析，手术组最常见的3-4级术后并发症是ALT、AST和总胆红素水平升高、肺炎和吻合口瘘，而CRT组最常见的3-4级术后并发症是中性粒细胞减少、白细胞减少、低钠血症、食管炎、厌食症和恶心。

CRT结束后3个月以上，3.2%的患者出现心肌缺血；手术组2例（1.0%）和CRT组0%的患者报告了与治疗相关的严重不良事件（TRAE）。一名患者在术后29天因肺炎死亡，另一名患者在术后9天因吻合口瘘引起消化死亡。手术组的3年和5年累积特定死亡率分别为3.4%和8.2%，CRT组分别为6.3%和10.1%（调整后的HR为0.；95%可信区间，0.–1.。

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