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国际病理学会第29届病理学大会头颈部病理
作者：白玉萍，王志强，毛美玲，张旭，吴若晨，何春燕，李雪，武迎，胡晔华，徐仟，崔素萍，董格红，魏丽，刘红刚
作者单位：首都医科医院病理科
国际病理学会(IAP)第29届病理学大会于年9月30日至10月5日在南非开普敦市举行。会议对头颈部病理安排了专题研讨会，交流和讨论了该领域的新进展和新内容，如人乳头状瘤病毒(HPV)相关癌、喉癌前病变分级诊断改良方案、BRAF基因突变与甲状腺细针穿刺、头颈部梭形细胞癌、口腔黏膜癌前病变病理诊断问题和隐患、鼻腔鼻窦腺癌临床病理学遗传学分析、HIV感染唾液腺病理等。现将其编译成中文供参考。广东病理人家收集整理
1、头颈部HPV相关癌(SamirK．El-Mofty)
1.1背景口腔及口咽部癌是世界主要公共卫生负担的重要部分。一直以来吸烟、咀嚼槟榔和饮酒相关的化学致癌物质被认为是上呼吸消化道癌的主要危险因素，其中90％是鳞状细胞癌。过去的25年中，随着吸烟人数的下降，头颈部鳞状细胞癌的总发病率保持不变甚至呈现下降趋势。然而，根据—年的SEER数据库以及年以来多项统计学结果显示，口咽部癌的发病率在同一时期却显著增加。年就有报道显示，HPV可能是一些头颈部癌尤其是口咽部癌的潜在病原因子。从那时起，流行病学、临床医学及分子生物学证据均提示，HPV尤其是HPVl6与许多口咽部癌的发病相关，在扁桃体和舌根部最为明显。美国CDC的统计结果显示，—年60％的头颈部癌与HPV相关。HPV相关癌已得到认可，但是对喉、鼻咽部和鼻腔鼻窦部位发生的HPV相关癌的认识尚少。通过流行病学、临床表现、组织病理、分子生物学、预后特点等多方面的证据提示，HPV阳性的上呼吸消化道癌是一个独特的肿瘤，与HPV阴性癌不同。
1.2口咽部鳞状细胞癌
1.2.1人口统计学和临床特征口咽部癌的HPVDNA流行病学调查结果在不同研究中有所不同。一项对例口咽部癌病例的回顾性研究显示，其各年龄组有77.5％的患者与HPV相关。另外，年轻患者中91％为扁桃体癌，发生在40岁或更年轻者，表现为HPVl6阳性。在所有年龄组中男女比例为4:l。与HPV阴性的肿瘤患者相比，HPV阳性的肿瘤患者有口交史者为前者的3倍，同时有多个性伴侣。一项对一年瑞典人癌症数据的分析显示，数百名患宫颈癌的女性再发生扁桃体癌的风险显著增加。然而，在吸烟和咀嚼槟榔的女性癌症患者活检中检测到HPV的频率低。一项流行病学研究提示，在吸食大麻者中HPV相关性癌风险增加。
早期无症状的癌常发生在腭及扁桃体腺窝部位，而无显著临床表现。由于肿瘤部位较深，通过临床和细胞学检查都难以检出，与应用涂片检测宫颈病变HPV相似，其也可用于对腭及扁桃体腺窝处癌的早期检查。同时，小而隐匿性的肿瘤也常常和颈部淋巴结广泛转移相关。最近，作者的研究表明95％的HPV阳性颈部转移癌起源于口咽部，其中主要为扁桃体和舌根；其余5％左右的转移癌来源于口咽部以外的区域，包括喉和喉咽部。HPV相关转移癌在FNA活检和外科标本中的诊断，依赖形态学特点、p16阳性及HPV高危型检测结果阳性。
1.2.2病理学HPV相关性口咽部癌需要通过临床特点、显微镜下表现和分子生物学检查进行区分。显微镜下，肿瘤区域呈无角化、基底细胞的形态特点。肿瘤细胞呈现结构单一、椭圆形或梭形，深染的嗜碱性细胞核，胞质不显著，细胞边界模糊。瘤细胞形成条索状、片状或巢状，周边围绕细胞呈栅栏状，可以观察到大量的核分裂象、细胞凋亡以及粉刺样坏死。虽然局部区域细胞表现向成熟分化趋势形成复杂形态，但常缺乏角化及角化珠。在淋巴结转移时，肿瘤常出现癌巢中心的大片坏死／粉刺样坏死，进而呈现囊性变和膨胀性生长；囊性结构被覆上皮可能稀少甚至缺如，呈现出良性病变特点，容易造成错误诊断，尤其在早期隐匿性肿瘤中。
1.2.3免疫组化与同部位角化性癌相比，口咽部HPV相关非角化性癌免疫表型特点为弥漫阳性的p16INK4a(p16)、p53蛋白阴性或弱阳性及Ki-67增殖指数高。这种免疫组化特点与肛门、生殖器HPV阳性癌类似。
1.2.4预后大量文献证实，HPV阳性扁桃体和舌根部癌在预后、总生存率等方面优于HPV阴性者。HPV阳性肿瘤预后较好与TNM分期、淋巴结转移、年龄及性别无显著相关性，认为是由于其对放疗的敏感性高缘故。年发布的一项大规模研究显示，HPV阳性和HPV阴性患者3年生存率分别为82.4％和57.1％；同时研究显示HPV阳性肿瘤患者死亡风险随着吸烟年数、原发肿瘤级别和区域淋巴结转移情况的增加而增加。对于HPV相关口咽部癌的诊断已影响到治疗方案的选择，故建立一个准确鉴定HPV相关性癌的方法十分重要。
1.3头颈部HPV相关癌的形态学变化如上所述，大多数口咽部HPV相关鳞状细胞癌表现为非角化形态特点；另外，HPV已经被证明为几种少见变型鳞状细胞癌的病因，如基底细胞样鳞状细胞癌、腺鳞癌、未分化癌、乳头状鳞状细胞癌和小细胞癌。
2、喉鳞状细胞上皮内病变建议修改分类(NinaGale等)
喉鳞状细胞癌的进展是上皮细胞经过长期多重选择性克隆优先生长进化积累的结果。作者将其相应的组织学变化谱称为鳞状上皮内病变(SILs)，其范围是从鳞状上皮增生到原位癌(CIS)。作者提出修改诊断术语，以便统一喉癌前病变的分类。
2.1喉鳞状上皮内病变的组织病理学特征喉鳞状上皮内病变的组织学分类(分级诊断)是该病变争议的焦点，迄今尚没有一个被普遍接受的标准和统一的术语。在世界卫生组织(WHO)头颈部肿瘤分类中()，列出了异型增生(即鳞状细胞增生、轻度、中度及重度异型增生，原位癌)、同时还列出了鳞状上皮内瘤变(SIN)和Ljubljana分类(LC)。LC从定义上分为4级，从预后上分为3级：单纯增生(SH)、基底／副基底细胞增生(BPH)，属于良性类型，其恶变危险极低；不典型增生(AH)是潜在恶性；原位癌则显示除浸润外的所有恶性特征。
WH0的异型增生和LC是基于相同的组织结构和细胞学改变(规则的上皮层，基底细胞极性消失，核分裂数增加伴有病理核分裂象，角化不良细胞数增加，细胞和核异型，核浆比增加，核仁数目增加和体积增大以及核深染)，但是这两个分类系统之间并不是简单的对应或重叠关系。在异型增生分类中，很难识别其最早期改变，并且没有上述单一组织学特征的组合来支持鉴别增生与早期异型增生。同时，将异型增生准确地分出轻度、中度和重度也是十分困难的。
SIN分类系统有2个亚型：Ⅲ级和Ⅱ级分类。Ⅲ级分类中除SINⅢ外都与异型增生分类相同，SINⅢ是指重度异型增生及原位癌或不典型增生和原位癌共存；Ⅱ级分类为SINI(低级别)和SINⅡ(高级别)，将增生／喉角化症从中分了出来。SIN与LC比较，增生与SINI级在组织学上类似于单纯增生(SH)和旁基底细胞增生(BPH)，被认为是良性，很少恶变；SINⅡ级的组织学特点部分类似于不典型增生，部分类似于原位癌。
每一种分类都有各自的支持者和反对者，人们主要依据个人经验、偏好和当地习俗来选择分类，并未对选择分类的标准进行深入研究。最近，一个由14名病理学家组成的专家组，根据前面提到的3种分类对42例喉鳞状上皮内病变活检组织进行了评价，以上3种分类评估者之间的评分均有明显差异。可信度研究认为，使用4级分类系统病理学家间的一致性相关系数较低，而使用LC分类一致性增加(κ相关值)。Fleskens等的研究认为，由于缺乏可靠的喉癌前病变进展的生物标记物，依据异型增生进行分级依然是指导临床治疗的最常用参数。英国召开的一次病理及外科医师多学科共识会议强调，异型增生的分级和程度需连同危险因素和适度治疗一同修正。
2.2喉鳞状上皮内病变分类的修改建议由于3种分类系统存在术语多样和缺乏统一的组织学标准，故作者提出一种新分类方法，结合了中立的、广为接受的命名法，同时符合生物学行为及LC组织学形态标准。此分类为3级分类：即低级别上皮内病变(LC分类中SH和BPH，相当于WH0分类中的增生和轻度异型增生)、高级别上皮内病变(LC分类中的AH，相当于WHO分类中的中度和重度异型增生)和原位癌。
修改分类的依据源于作者进行的回顾性研究结果。她们对例患者随访了25年，认为是鳞状上皮内病变研究中规模最大的。结果显示，低级别上皮内病变(SH和BPH)的癌变率是1.1％(12／)，癌变时间1.5～21年(平均7.9年)；高级别上皮内病变(AH)患者发生癌变更常见，癌变率为9.5％(17／)，癌变时间2～24年(平均6.2年)；将原位癌从高级别上皮内病变中分出有着深远意义。满足所有诊断标准的原位癌病例是十分特殊的病变，对其如何进展为浸润性癌应进行及时、详细的研究。原位癌患者比高级别鳞状上皮内病变患者更应该接受放射治疗。广东病理人家收集整理
3、应用分子生物学方法研究甲状腺FNA的最新进展(LongwenChen等)
甲状腺细针穿刺(FNA)是在非妇科细胞病理学诊断中最普遍应用的手段之一，在甲状腺结节患者的处理中起着举足轻重的作用。最近推出的甲状腺细胞病理学(TBSRTC)Bethesda系统报告，有6个不同的诊断类别和相应的恶性风险。虽然TBSRTC在美国被广泛接受，但是不确定的细胞学诊断给病理医师和临床医师应用分子标记结合FNA来提高诊断和制定肿瘤预后的准确性带来困难。
众多的分子标记已在甲状腺癌诊断中发挥作用。BRAF基因突变是乳头状癌中最常见的遗传学改变。大量的研究表明，许多细胞学不确定的、BRAF阳性的病例后来经手术证实为乳头状癌。这些数据表明，检测BRAF对明确诊断恶性肿瘤有帮助。最近的一项研究表明，完善的形态学标准联合BRAF突变解析有利于改善对“可疑乳头状癌”病例术前风险的评估。
由于没有单一的分子检测方法可以解决细胞学诊断不确定的棘手问题，FNA和突变检测同时进行似乎是一个更好的解决方案。一项研究探讨了BRAF、RAS、RET／PTC和PAX8-PPARγ基因突变在诊断中的作用，发现任何一个基因突变都强烈提示癌变，97％有阳性突变的甲状腺结节术后证实都是恶性的。另一种方法是，用表达谱来区分不确定的甲状腺FNA结果。一项在美国进行的多中心研究显示，在一个小样本(n=24)的甲状腺FNA不确定诊断的情况下，利用mRNA表达谱可以提高对其诊断的灵敏度和特异性。
虽然上述研究已显示出可喜的成果，但在术前诊断检测常规用于临床之前，仍需要考虑如下几个问题：①这些突变的发生率是高度可变的，如BRAF基因突变被发现占美国乳头状癌患者的45％～69％，而在一些亚洲国家则为80％。这提示在BRAF普遍存在的人群中实行BRAF分析可能更有意义；②这些突变分析的方法是高度可变和缺乏标准的；③FNA标本可能混杂有非肿瘤细胞成分，因此定量分析可能降低其敏感性和特异性；④基于RNA的分析是一个对常规临床病理工作的挑战。
总之，结合完善的细胞形态学标准，分子诊断标记物可以改善对FNA不确定病例诊断的准确性。研究甲状腺FNA候选分子标记物的下一个重要步骤是在大型多中心机构的临床验证。
4、梭形细胞癌(TimHelliwell)
4.1背景发生于上呼吸消化道黏膜的梭形细胞癌被定义为一种双相肿瘤，由原位和／或浸润性鳞状细胞癌和被认为是上皮来源的恶性梭形细胞成分组成。梭形细胞在形态学上为典型的间充质细胞，但也可作为上皮间质转化(EMT)的结果见于上皮性肿瘤中。在胚胎发育过程中EMT转化机制是一个关键，通过上皮间质转化可形成转移灶，在上皮性恶性肿瘤发生浸润、转移中发挥重要作用。目前人们对EMT的遗传特征福建美食还属咱霞浦最赞福鼎人吃出来的名气福建省美食街
