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COVID19的单克隆抗体疗法的挑战
mAb疗法的优势是多方面的。目前，大多数针对病毒的mAb疗法是从先前感染后存活下来的病人的B细胞中分离出来的，这种策略的动机是假设一些分离出来的mAbs可能会带来生存的好处。高通量筛选，加上微流控技术和单细胞测序，可以快速筛选出许多B细胞，从而在数周内快速分离出具有极高效力的毫安培。在数周内分离出具有极高效力的mAbs，而这一任务在以前需要数月的反复筛选和优化。
与小分子抗病毒药物不同，mAbs对病毒抗原的特异性有助于其疗效和安全性，并可能降低启动人体研究前的监管要求。通过结合互补的一对mAbs，可以最大限度地减少对病毒逃逸的担忧。开发、制造和推进毫安培疗法进入临床的过程已被充分了解。这些生物技术的进步是礼来和再生元等公司能够在几个月内将独特的mAb疗法推向临床的基础，并强调了mAb疗法作为COVID-19临时治疗方法的前景，直到有效的疫苗能够被开发并在普通人群中广泛使用。
来自美国北卡罗来纳Chapel-Hill大学的科研人员发表了一篇文章《Learningfrompastfailures:ChallengeswithmonoclonalantibodytherapiesforCOVID-19》。
他们认为有许多急性呼吸道感染（ARI）没有疫苗或有效疗法，包括呼吸道合胞病毒（RSV）、间质肺病毒（MPV）、副流感病毒（PIV）、腺病毒、季节性冠状病毒（如NL63-CoV）、鼻病毒（RV），以及其他。值得注意的是，这些ARI每年影响数百万人，为开发治疗性干预措施提供了充足的资金动力。事实上，在过去的二十年里，作为抗病毒药物的mAbs的潜在优势已经吸引了许多团体试图开发针对这些常见的ARI的mAbs。几乎所有这些努力的结果都令人失望。
表1提供了一份作为抗病毒药物开发的人类或人源化的mAbs的清单，它们已经过了1期研究（这个清单不包括目前正在进行临床研究的mAbs，因为它们的最终结果还不知道）。这些mAbs中没有一个被指出有重大的安全问题。遗憾的是，也没有一个显示出明显的治疗效果，只有一个获得批准用于预防（Palivizumab，也被称为Synagis?，它的疗效不大，由于成本效益有限，只推荐用于严重早产的婴儿）。
这么多前景光明的抗病毒mAb疗法未能显示出临床疗效的原因是多方面的。对一些人来说，临床开发是由于实际情况而停止的（如治疗RSV的suptavumab）。NCT）或预期（如CR治疗流感）。
Motavizumab作为免疫预防RSV感染的生物许可申请被撤回，原因是注射部位的反应率略有增加，FDA认为这并不超过比Palivizumab在预防疗效方面的有限改进。
帕利维尤单抗和莫塔维尤单抗作为RSV的治疗方法都没有显示出明显的临床效益。
应该注意的是，与正在开发的针对SARS-CoV-2的最新mAbs相比，表1中的许多mAbs具有较低的亲和力和中和能力。
尽管MEDI-的亲和力约为5-10倍，在棉花大鼠模型中的活性为9倍。在RSV感染的棉质大鼠模型中的活性要好9倍。体外更强的中和效力也可能无法预测体内的有效性，例如一种针对埃博拉病毒的特别强效的mAb（体外），尽管没有中和逃逸的证据，但在体内没有疗效。很明显，mAb疗法确实为治疗系统性感染提供了巨大的希望。
科学家们也最近成功使用抗埃博拉病毒的mAb的例子包括Regeneron的3种抗体鸡尾酒REGN-EB3，和NIH的mAb。这些mAb将伊图里埃博拉病毒爆发的总死亡率从67%降低到约33.5%和约33.5%。
在低病毒载量的患者中降至4.5%和9.9%。应该注意的是，尽管这两种治疗方法在体外具有很强的效力（REGN-EB3的IC50约为60纳克/毫升，约为90纳克/毫升），但需要非常高剂量的mAb（毫克/公斤）。
许多ARI的病理生理学未被重视
肺部有两个独特的上皮细胞：一个是排列在气道上的纤毛上皮细胞，一个是排列在肺泡上的特异上皮细胞。呼吸道上皮的分化形态和功能存在于气液界面；在次合并培养条件下生长的上皮细胞不能准确再现体内真实呼吸道上皮的特性和功能。为了尽可能地再现实际的肺部生理结构，人们开发了人类纤毛气道上皮和肺泡上皮的培养模型。最严格的模型是将从气道刷子或尸体气道组织中收集的人鼻腔或气管支气管上皮细胞在空气-液体界面上进行培养。
气道液界面，产生一个极化的、分化良好的、有纤毛的气道上皮细胞。这种方法通常被称为分化良好的人类气道上皮（WD-HAE）培养，在过去的20年里，许多研究者已经使用这种方法来研究呼吸道病毒如何在肺部感染和传播。
基于WD-HAE培养的研究显示，许多导致常见ARI的病毒，包括RSV、鼻病毒、流感和PIV，几乎都是通过呼吸道的顶端（气道）感染，当病毒被引入基底（血清）区时，几乎没有生产性感染（图1）。更重要的是，这些病毒似乎主要（如果不是完全）脱落到顶端区间（即气道粘液分泌物中），只有有限的甚至没有病毒脱落到基底区间。后代病毒脱落到根尖区的现象最早是在流感病毒中出现的。
后来，RSV、副流感病毒以及betacoronaviruses也证实了这一点。
使用振动网雾化器的抗病毒mAb疗法的全身给药与吸入给药的对比
表1中列出的治疗性mAb都是通过肌肉注射（IM）或静脉注射（IV）对患者进行系统性给药。这些给药途径是否最适合于中和呼吸道顶端的病毒是非常值得怀疑的。科研人员认为，给药途径以及相对于感染阶段开始治疗的时间，是对mAb疗法的疗效产生重大影响的两个因素。
在以前的一些知名的期刊文章中，已经对全身给药的mAb的药代动力学进行了非常详细的回顾。值得注意的是，抗体是大分子（IgG约kDa）、亲水分子，具有相应的低分布容积和缓慢的血浆外分布动力学，导致IgG从循环到粘膜表面的被动运输有限。虽然IgM和分泌型IgA可以通过一种依赖于跨上皮细胞的囊化作用的机制直接分泌到气道液中，但IgG在肺部并不能受益于同样的主动机制。这使得IgG抗体以足够的数量进入肺部以发挥疗效成为极大的挑战，并且需要一个非常系统的高剂量，依靠一小部分的剂量到达感染部位。对灵长类动物的详细药代动力学研究表明全身给药的mAb在支气管肺泡中的浓度大约要低-倍。
支气管肺泡灌洗液（BALF）中的浓度比血浆中的浓度低约-倍；科研人员最近对新生羔羊进行的未发表的研究也得出了IM分娩后BALF与血浆中mAb浓度的可比程度差异。病毒优先脱落到气道粘液中，因为感染从URT扩散到LRT，意味着气道粘液分泌物中必须达到足够的mAb治疗浓度，才能有效地灭活病毒并限制感染的继续扩散。鼻腔粘液中更高的抗流感mAb水平似乎与人类更迅速地消除病毒有关。在为数不多的比较吸入性给药和全身性给药的研究中，吸入性给药始终能提供更大的疗效。
对于预防RSV感染，科研人员认为用Palivizumab、Motavizumab和MEDI-观察到的适度临床疗效可能部分归因于传播事件中传入病毒的低滴度。然而，一旦感染已经在呼吸道建立起来，导致局部病毒负荷过高，与预防相比，需要更高水平的mAb进行全身给药。全身给药疗法的另一个潜在缺点是，mAb进入呼吸道的扩散速度相对较慢，导致在肺部达到Cmax之前会有很大的延迟。例如，奥司他韦每天服用两次，需要3天才能在肺部达到稳定的药物浓度。全身用药后，mAbs进入肺部的分布可能同样需要几天时间才能达到Cmax；根据mAbs在全身用药后在气道中达到抑制水平的速度，这可能意味着SARS-CoV-2获得了一个额外的病毒滴度指数增长和进一步炎症的时期。科研人员猜测，mAbs在治疗ARI方面经常失败，至少部分原因是抗病毒mAbs在气道粘液分泌物中的分布有限和/或延迟了。
治疗SARS-CoV-2的最佳时机
86%的COVID-19死亡与呼吸衰竭直接相关。在感染的后期，COVID-19患者还常常面临无数的系统性并发症，包括心脏停搏、脑部炎症，并需要ICU护理和呼吸机支持。到那时，即使当病毒载量可以迅速得到控制时，患者仍然面临着与炎症相关的病症和不同的器官损伤。
在MERS和SARS的幸存者中，约33%的患者出现了肺纤维化；在COVID-19的住院幸存者中，这种永久性残疾似乎也很常见。科研人员认为，这些现实促使科研人员探索在门诊诊断后不久，在住院前进行干预，以阻止SARS-CoV-2感染扩散到下呼吸道，诱发肺部的高炎症，并感染其他器官。
目前，为了尽量减少医疗系统的负担，美国的临床做法是将大多COVID-19阳性患者送回家。只让那些出现呼吸困难和需要支持性护理的患者住院治疗。不幸的是，当患者出现严重症状时，避免肺部炎症和全身性感染扩散的机会大门可能已经关闭了。
此外，COVID-19患者的平均住院时间为15至20天。即使针对住院病人的mAb疗法在减少死亡和缩短住院时间方面非常有效，这种疗法也只能适度地减少医疗系统的负担。
另一种基于mAb的干预方法是对所有高危人群进行被动免疫，以防止初始感染和/或限制SARS-CoV-2感染向更脆弱的下呼吸道和肺泡传播。不幸的是，生产足够的mAb对大量人群进行被动免疫的制造能力根本不存在。对六百万人（即美国的2%）进行被动免疫，可能会耗尽一个典型的大型制药公司的全部制造能力。
基于SARS-CoV-2的感染和传播的顶端模式和使用VMN直接向肺部气道输送mAb的可能性，科研人员提出了一种早期干预的替代策略，重点是在高危患者获得基于RT-PCR的SARS-CoV-2阳性诊断后，立即对他们进行雾化mAb治疗。
据估计，从最初的症状到住院和ARDS的中位时间分别在5-7天和8天之间。鉴于快速诊断法的加速部署，科研人员相信越来越多的患者可能会在以下情况下被诊断出来感染仍主要局限于URT，LRT参与有限。
科研人员相信这代表了一个黄金机会之窗，可以在出现严重的下呼吸道和全身性疾病之前进行干预。在门诊诊断后立即启动mAb疗法，可有效减少病毒感染向远端气道和肺泡的扩散，从而降低随后导致住院的肺部并发症的可能性。如上所述，雾化也可能大幅减少每个病人所需的mAb总剂量，这将提高这种方法对更多病人群体的可扩展性。如果COVID-19患者的数量继续攀升，通过潜在的预先通风（而不是简单地缩短住院时间），针对SARS-CoV-2的早期雾化mAb医院系统的负担。
结论
技术的进步使制药和生物技术公司能够在几个月内确定领先的候选mAb，并将其推进到1期研究，这对于为数百万感染SARS-CoV-2的患者推进挽救生命的疗法来说是一个令人印象深刻的壮举。将这些超强治疗性的候选mAb与快速诊断法的进展结合起来，有可能实现对COVID-19的早期干预，这与传统的被动免疫和系统性治疗不同。科研人员认为，早期吸入性mAb疗法代表了mAb疗法的另一种模式，应与已显示出早期临床效益迹象的全身性mAb疗法同时进行评估，提供更有效的治疗潜力，最大限度地减少严重肺部疾病的发展和住院治疗，同时最大限度地减少所需的mAb剂量，从而使更多患者得到治疗。除了解决目前COVID-19大流行的问题外，通过直接雾化给药的mAb进行早期干预，也可能是治疗由常见的流通病原体或未来新出现的病原体引起的ARI的一种有前途的策略。
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