干细胞调节Th1Th2免疫平衡,有效治疗

在日常生活中，有许多人都深受特应性皮炎的困扰，被迫进入了瘙痒--挠抓--炎症的恶性循环。

皮肤是人体最大的免疫器官，是人体第一道屏障，对外防御细菌病毒的入侵，对内又可保护体内器官和组织免受外界机械性、物理性、化学性等有害因素的伤害，保持机体内环境稳定。同时还承担着其它众多重要职能：分泌和排泄功能、代谢功能、吸收功能、调节体温功能、感觉功能等。因此，时刻面临着各种损伤的风险。

大家去皮肤科看过病的都会有种感觉，皮肤科怎么人山人海的？我想原因有两方面，一个是皮肤病的发病概率的确高，另外，很多皮肤病治不好反复发作也是重要的因素。

皮肤除了众多生理功能外，也是人外在的“一张名片”，其状态好坏直接影响个人的形象，因此各种皮肤问题也越来越得到重视。尤其是很多难治性皮肤病，比如敏感肌、银屑病、激素脸、痤疮等等。传统治疗往往治标不治本，疗效也差强人意。

对于患者和医生来说皮肤病顽固不断根，却没有很好的办法，都是沮丧的。但随着干细胞的研究越来越深入，我想可能我们离那个正确的答案已经越来越接近了。

特应性皮炎听起来似乎只是一类皮肤疾病，并没有生命之虞。但其带来的剧烈的瘙痒症状、复发特性会给患造成者严重的睡眠障碍和精神负担。甚至伴有心血管疾病。因此，也有人称它为“不死的癌症”，可见特应性皮炎的危害之大。

因此寻求新型及安全有效的特应型皮炎临床方式非常必要。

医生喜欢用三个词形容它——慢性、复发性、瘙痒性。AD发病机制复杂，是遗传、免疫、感染、环境等多种因素相互作用的结果。

从刚出生的小宝宝到老年人，每个年龄段的人都会遇到特应性皮炎。

除此之外，特应性皮炎还可以有许多其他的特征，包括皮肤干燥、鱼鳞病、毛周角化、白色糠疹、掌纹症、手足部皮炎湿疹，乳头湿疹，眼睑湿疹唇炎、过度虫咬反应、白色划痕等。

特应性皮炎主要发病机制

1.免疫应答失调

免疫细胞发挥免疫应答效应在特应性皮炎发病中占有重要地位，例如，T辅助型Th1/Th2免疫失调，其中Th2细胞因子水平升高。

2.皮肤结构异常

皮肤表皮屏障缺陷或功能紊乱是诱发特应性皮炎的重要因素，负责表皮屏障功能的基因异常表达增加特应性皮炎的易感性。

干细胞多用于组织工程及创伤领域的临床应用，研究已证实干细胞具有独特的免疫调节功能和组织修复能力，对于免疫性疾病和变应性疾病具有重要的临床意义。

目前研究发现，干细胞及其分泌大量的细胞因子，可以作用于多个信号通路及发病机制，有望治疗以上这些难治性皮肤病。

既往研究发现皮肤缺损和异常的免疫反应是特应性皮炎发生发展的关键因素，因此，干细胞独特的修复能力和免疫调节对于有效治疗特应性皮炎至关重要。

干细胞治疗特应性皮炎的作用机制

干细胞免疫调节

干细胞可通过减少全身炎症减轻体内特应性皮炎症状，例如，间充质干细胞（MSCs）调节Th1/Th2免疫平衡，上调Treg细胞。余等人使用MSCs治疗特应性皮炎模型小鼠，结果示经MSCs输注的特应性皮炎小鼠皮损明显改善，皮损中炎性细胞浸润数量明显减少，耳部引流淋巴结中CD4+CD25+叉状头螺旋转录因子（Foxp）3+调节性T细胞（Treg）数量明显增加，IFN-γ/IL-4比例升高。

干细胞修复皮损

另一学者将脂肪来源的MSCs外泌体注射到特应性皮炎小鼠体内，而接受地塞米松的特应性皮炎小鼠作为对照组，共进行12次移植，结果测定：MSCs外泌体诱导表皮神经酰胺和二氢神经酰胺的产生，显著减少了表皮失水，增强角质层（SC）水合作用。

经干细胞治疗后，模型小鼠皮肤病变的深RNA测序分析表明，MSCs外泌体恢复了皮肤屏障、脂质代谢、细胞周期和炎症反应的基因的表达。

基于临床前研究的动物实验已经证明了MSC对特异性皮炎有良好的治疗效果，科学团队开展MSC治疗特异性皮炎的首个临床研究。

干细胞治疗特异性皮炎临床案例

临床案例一：科学团队对34例中重度特异性皮炎患者随机分为两个剂量组（2.5×10^7/次）和（5.0×10^7/次），进行人脐血培养扩增的MSC皮下注射；湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分、调查者总体评估（IGA）评分、特应性皮炎严重程度评分（SCORAD）评分、不良反应评估和血清生物标记物水平作为终点进行评估。

随访病情1-3个月，发现单次治疗MSC特异性皮炎的疗效呈MSC剂量依赖性改善，在高剂量MSC治疗组中，55%的患者EASI评分降低了50%，IGA评分和SCORAD评分分别下降33%和50%，瘙痒评分降低了58%；治疗后血清IgE水平和外周血嗜酸粒细胞数均明显下降，没有发生严重的不良事件，也没有患者因不良事件而终止试验，证实了干细胞治疗的安全性。

这是全球首次临床研究证明MSC细胞疗法显著改善特异性皮炎的正式报告。

临床案例二：《JTranslMed》报道，研究人员对4名特应性皮炎患者进行静脉输注MSC（2×10^8个/周，3～5次），采用特应性皮炎评分（SCO-RAD）进行评估，结果随访2～5个月后发现AD患者皮损面积减少，皮损严重程度、瘙痒及失眠程度明显改善，总SCO-RAD评分显著下降，且无副作用发生。

临床案例三：一项来自《WorldAcademyofSciencesJournal》（世界科学院学报）的间充质干细胞治疗案例给这部分患者带来了希望，该研究团队通过人脐带间充质干细胞治疗技术，成功治愈了一名65岁女性难治性特异性皮炎合并尿路感染和严重足部溃疡的患者。

通过一次性静脉回输干细胞，有效消除了特异性皮炎及伴发的瘙痒和弥漫性湿疹，患者睡眠和生活质量均显著改善，在为期14个月的随访中也未见复发和不良反应发生。

在皮肤病治疗和抗衰老中常用的干细胞

这里主要谈两类相关的干细胞：脂肪干细胞和间充质干细胞。

脂肪干细胞（Adipose-derivedstemcells，ADSCs)，因其来源广泛、取材方便、组织损伤小、扩增迅速等优点，已成为细胞治疗应用中的理想种子细胞，在抗衰老、抑制炎症、皮肤创伤修复等方面发挥重要作用。

在面部抗衰老应用中，ADSCs一方面在于其多向分化能力。ADSCs注射后不仅可以作为填充剂，还促进脂肪组织移植的成活率。另一方面则在于旁分泌功能。ADSCs可合成及分泌多种细胞生长因子，还可分泌胶原蛋白（Ⅰ型、Ⅲ型）和纤维粘连蛋白以及多肽类等活性成分，这些因子可起到促血管形成，提高受损细胞抗凋亡能力。自体ADSCs移植还可以有效避免异体干细胞的伦理和安全问题。

间充质干细胞（Mesenchymalstemcells，MSCs）易培养、增殖能力强、可以自我更新，具有多向分化潜能。MSCs具有强大的旁分泌效应，主要有免疫调控，抗细胞凋亡，促进血管生成、支持干/祖细胞的生长和分化、抗疤痕、趋化作用等（见下图）。富含诸多因子，如血管内皮细胞生长因子（VEGF）、表皮生长因子(EGF)，成纤维细胞生长因子(bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)等。这些细胞因子网络可以作用于多个炎症信号通路或是胶原形成的通路等，发挥调节局部皮肤的免疫状态、恢复皮肤屏障、促进成纤维细胞合成胶原蛋白等作用，从而治疗皮肤病及抗衰老。MSCs还具有强大的免疫调节作用，能够降低T细胞对抗原的识别力，其分泌的免疫调控因子还可对其他干细胞进行免疫调节，从而提高干细胞移植治疗的成功率。

干细胞在抗衰老和皮肤病中的作用机制

人类皮肤的衰老是经历一个复杂的过程，主要是由内在机制和外在影响的相互作用导致引起的。而在皮肤衰老过程中，主要是DNA所累积的受损及蛋白质损害造成不稳定性，另一个是内源性干细胞群的耗尽，而内源性干细胞有助于维持细胞组织稳定和损伤组织的修复。

面部皮肤衰老的主要表现在，真皮成纤维细胞增殖能力下降，胶原蛋白分泌减少、弹力纤维断裂。而干细胞旁分泌的细胞因子群可以促使成纤维细胞的增殖能力显著上升，从而使真皮厚度增加，减少皱纹。

皮肤科的难治性、复发性皮肤病，如敏感肌、银屑病、激素脸、痤疮等等，反复发作的很大原因有两点：一是皮肤屏障功能受损，二是皮损局部免疫状态紊乱。既往的研究提示，干细胞分泌的细胞因子可以恢复皮肤屏障。我们的基础研究结果也证实，干细胞细胞因子群可以通过多个炎症通路，显著下调重要的炎症因子IL-6、IL-17、IL-22，并上调抑炎因子IL-10和Treg细胞，从而使促炎、抑炎达到新的平衡，可以从根本上阻断疾病的源头。

干细胞分泌的生长因子在体内表达量极低，但却有极高的生物活性，可促进细胞分化增殖，诱导趋化炎症细胞，并影响细胞的分裂、迁移。我们也相信，干细胞细胞因子群具有更加广泛的适应症和更好的效果。

干细胞因其独特的功能成为特应性皮炎的有效“工具”，具有潜在的研究及临床价值，已有临床研究表明，干细胞治疗对于特应性皮炎具有良好的安全性和有效性。

干细胞在皮肤抗衰老及皮肤病治疗领域中显示出不可忽视的作用，虽然目前不同的疾病病程，作用结果也有不同，部分皮肤病对其临床应用仍然存在一些争议，但相信不久的将来，干细胞将成为皮肤科医生的有力武器，最终帮助那些难治性皮肤病患者摆脱困扰，将为人类解决更多的实际问题。

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