人乳头瘤病毒
乳头瘤病毒必于乳多空病毒科乳头瘤病毒属，包括感染多种动物的乳头瘤病毒和人乳头瘤病毒。球形无包膜20面体立体对称双链环状DNA病毒，不能在体外培养。人是HPV的唯一自然宿主，主要侵犯人的皮肤和黏膜引起不同程度的增生性病变。致病性与免疫性：HPV主要通过接触感染部位或污染的物品传播，生殖器感染主要由性交传播，新生乳头瘤病毒的生活周期与表皮细胞分化密切相关。新生儿可在产道感染。病毒感染常为局部的，不经血流扩散。不同型的HPV可引起不同部位的乳头瘤(表1)。皮肤疣一般是良性的，HPV的DNA是游离的，有些疣能自行消退。高危型的人乳头瘤病毒与生殖道癌前病变及恶性肿瘤密切相关，HPV的DNA往往整合在宿主细胞的染色体上。
感染病毒后潜伏期最短6周，最长2年。常见的临床表现有：1、皮肤疣：①跖疣：发生在足部的寻常疣。多侵犯青年和成人。好发于足跟、跖骨头或趾间受压处。有时可在胼胝的基底上发生，一般为单侧，数目不定。有时可在一较大的疣体周围出现数个小的卫星疣，亦可相互聚集或融合成一角质斑块，如用刀刮去角质斑块，可见数个角质软芯，有明显触压痛。病程呈慢性经过，可自然消退。②寻常疣：界线清楚、突出皮肤，高度角化。表面粗糙，质地硬固，呈灰褐色或正常肤色，初起为针尖大小的丘疹，渐渐扩大到碗口大或更大。继续发育呈乳头样增生，周围无炎症。初发时多为单个，可长期不变，但亦有因自身接种而逐渐增多至数个或数十个，有时数个损害可融合成片，一般无自觉症状，偶有压痛，摩擦或撞击时易出血。好发于手背、手指、足、甲缘等处。也可发生于手掌和足底，但很少发生在黏膜。③丝状疣：好发于颈部、眼睑、额部等处，常单发。疣体呈细长丝状突起、顶端角化，一般无自觉症状，若发生在眼睑，可伴发结膜炎或角膜炎。④指状疣：多见于头皮，也见于面部、趾间，疣体表面呈参差不齐的指状突起，其尖端为角质样物质，数目多少不等。⑤扁平疣：又称为青年扁平疣，主要侵犯青少年。大多骤然出现，从米粒大到黄豆大小，呈圆形、椭圆形或多角形，扁平轻度突起的丘疹。表面光滑，质硬，浅褐色或正常肤色，数目较多，多数密集，偶可沿抓痕分布排列成条状。一般无自觉症状，偶有微痒、出血、疼痛(当表面受压或受摩擦时)，但极少见到疣的癌变。好发于颜面、颈部、前臂和手背等处。有时伴发寻常疣、喉部乳头瘤。病程慢性，自行消退，也有经数年不愈者。愈后不留瘢痕。可复发。2、生殖器疣：又称尖锐湿疣、性病湿疣，是由HPV引起的皮肤黏膜良性新生物。主要经性接触而传播。多发于年轻人，男女均易感。病变通常生长于黏膜和皮肤交界的部位，病毒在易感细胞胞核内复制，引起细胞增生。本病可自然消退，但可复发。近年来发现有些病例可发展成宫颈癌，因而引起普遍重视。潜伏期长短不一，估计为1～8个月，平均3个月，并有显性感染、亚临床感染和潜伏感染三种。①显性感染：可见明显的疣状赘生物，呈肉色至灰色，高度角化，既附着于皮肤，更常见附着一个软的宽的蒂上。病变从平滑、珍珠样到边缘很不整齐、表面凹凸不平，互相重叠，形如乳头状、蕈状、菜花状及鸡冠状。质地柔软，触之易出血，表面湿润，大小不足1mm～2cm不等。可融合成大的团块，易发生糜烂、渗液带有恶臭等。好发部位：男性好发于龟头、冠状沟、包皮内侧、包皮系带、尿道口及阴茎部。同性恋者好发于肛周及直肠部。女性者多发于大小阴唇、阴道、会阴、宫颈、肛周、肛门直肠、尿道甚至腹股沟等生殖器以外的部位。初发时为少数微小淡红色丘疹，逐渐增大增多。表面常因摩擦破裂糜烂并继发感染。初起常无症状，继之可出现患处疹痒、疼痛、烧灼感，女性患者白带增多，甚至血性白带，乳汁样恶臭分泌物。与淋病、滴虫、真菌同时存在。妊娠期病损数量或大小会增加，以致影响分娩。分娩后常减轻或消失。1%～25%的患者尿道发生损害，在翻转尿道口或用内镜检查则清晰可见，但病损不会深入尿道3cm以远处，膀胱及其近端尿道一般无损害。同性恋患者肛门周围病损远较异性恋患者患病率高。大多数生殖器疣可自行消退，但不进行治疗，病程可迁延、反复，少数还可能恶变。②亚临床感染：近年来由于HPV-16和HPV-18型感染增多，因此亚临床感染病例增加。病变可波及阴茎、外阴、阴道、宫颈、尿道和膀胱、肛门和肛门周围等部位，疣多无蒂、扁平状、体积较小。阴道病变则为上皮隆起的粗糙的微乳头(结节状)集中在毛细血管襻上，称穗状湿疣(spikedcondyloma)。另一种表现为无隆起的扁平的皮损，即非特定的上皮内瘤形成。男性患者在阴茎上呈表皮疣，突出于包皮和阴囊表面。直径很小，也可大至1cm，圆形，呈棕色至暗蓝色的无蒂丘疹，分布于男性和女性外阴，甚至侵及肛门、直肠、尿道等处。③潜伏感染：无症状也无肉眼可见的病变，用核酸杂交或PCR技术检测HPVDNA可以确诊。也有报道，正常妇女HPV感染可高达70%，在正常的新生儿包皮中也能检查到这种病毒。同性恋者最易发生肛周疣，2/3患者既有肛门外部疣也有肛门内部疣。在阴道、阴茎或肛周部位的生殖器疣，可转化为鳞状细胞癌，其转化时间通常需要5～10年。3、呼吸道乳头状瘤：一种良性肿瘤，主要见于幼儿。可发生在喉部。喉乳突状瘤生长迅速、病变发展快，严重影响通气，出现声音嘶哑及哮吼。需及时进行外科切除，以免窒息。病变常蔓延至气管或肺部，同样引起呼吸道阻塞，肺部进一步有继发性感染时易发生呼吸窘迫症。在成人，易转变成癌。呼吸道乳头状瘤由HPV-6和HPV-11引起。4、疣状表皮发育不良症：一种少见的终身性皮肤病。它起病于婴儿或儿童时期，特点是顽固性、传播性、扁平疣样的皮肤病灶，或表现为不同颜色的皮肤斑点。EV是一种多因素引起的疾病，除特异性的HPV感染外，还涉及遗传、免疫和其他内部因子。有些人认为EV是一种上皮发生的先天性缺陷。也有人认为EV是一种全身性疣的特殊形态。5、间变性丘疹病与鲍温病：间变性丘疹病是一种多病灶的良性斑丘疹样病变，组织学上具原位癌的特征，但临床表现大部分是良性的。BP与鲍温病的不同之处在于：BP为多病灶性的，常发生于肛、阴部及脚部皮肤，患者较年轻(平均26岁)，而鲍温病患者多在50岁以上。多年来BP的病原一直不清，有人从12例BP的活检组织中提取DNA与HPV-11,HPV-16进行杂交，发现所有的组织均与HPV-16杂交。此外，HPV-6基因组也在BP中发现，这均提示HPV可能是BP病原。在鲍温病患者中检出HPV-16及其他类型的HPV(HPV-5,HPV-8)，提示鲍温病也可能与HPV有关。
实验室检查：1、电镜检查：HPV是最早在电镜下观察到的病毒之一，将活检标本负染，若能在电镜下见到特征性的病毒颗粒，即可作出诊断；而用免疫电镜可提高检出率。电镜检查法虽然准确率很高，但费时，需特殊仪器设备，且检出阳性率很低。2、PCR技术：应用此法可检测HPV-DNA，还可进行基因分型。灵敏度可达1fg，该法操作简便省时，而且标本来源不受限制，如病变组织或脱落细胞，分泌物或黏液，新鲜标本或保存已久的石蜡切片等标本均可。3、血清学检查：目前尚不能用血清学方法对HPV进行确诊及分型。用基因工程表达产生的晚期蛋白或用病毒样颗粒VLP来检测患者血清中抗HPV的型特异性抗体。初步认为，L1和L12蛋白可用于检测HPV型特异性免疫应答。4、核酸杂交技术：核酸分子杂交技术不仅能对HPV进行确诊，而且还能对HPV进行分型。利用放射性核素或生物标记的HPV-DNA探针来检测患者标本中是否存在互补的核酸链。最常用的方法为斑点杂交法，其次为DNA印迹法及原位杂交。5、内镜检查：要发现阴道、肛门及直肠、尿道等部位的生殖器疣则分别需借助阴道镜、肠镜以及尿道镜等内镜检查，凭外观特征进行诊断。
治疗：1、局部药物治疗由于多数疣患者在感染后一两年内能自行消退，不少患者，即使采用深度破坏性治疗方法，仍有1/3疣会复发。因此，对疣的各种局部治疗的疗效估价应特别慎重，对一些能造成永久性瘢痕的疗法，不宜使用。常用的有：(1)细胞毒剂：①氟尿嘧啶(5-FU)：可用5%5-FU软膏或5-FU注射剂外用，2次/d涂于疣表面，疗效较好。可能出现的副作用有局部疼痛，皲裂、水肿、过敏反应，流泪，色素沉着及化脓等。②博来霉素(争光霉素)病损部位内注射：有人用0.05%～0.1%博来霉素(争光霉素)生理盐水溶液或2%普鲁卡因溶液作局部病损内注射，治疗单个或数个寻常疣或跖疣，根据疣的大小每次注射0.2～0.5ml，1次/周，通常2～3次后，疣损脱落，副作用少。③0.1%～0.3%维A酸乙醇溶液：局部外用，1次/d或2次/d，治疗扁平疣和寻常疣，治愈率分别为83%及39%。副作用有局部轻度烧灼感、红肿、脱屑及色素沉着。(2)其他局部用药：20%碘苷溶液治疗甲周疣；二硝基氯苯治疗难治疣的部位上诱发的接触性皮炎；3%甲醛溶液局部湿敷或浸泡，1次/d，每次15min，连续4～8周治疗跖疣；25%补骨脂酊、30%骨碎补酊外擦治疗扁平疣等均有一定疗效。2、全身治疗(1)抗病毒及免疫调节治疗：采用干扰素α、阿昔洛韦、左旋咪唑等药物治疗，此类药物是有抗病毒、抗增生和免疫调节作用，认为治疗效果较优。尤其对腔道内湿疣或亚临床感染者更为适用。(2)氧化镁治疗：0.5g/次，3次/d，或乌洛托品0.3～0.5g/次，3次/d，认为对扁平疣效果较优。(3)中医中药治疗：中医中药治疗疣的报道甚多，较多的有。①平肝活血方：当归、郁金、赤芍、牛膝、鸡血藤各9g，红花6g，灵磁石30g，山甲3g，龙骨24g，牡蛎24g。1剂/d，连用7～8天。②治疣汤：桃仁、红花、熟地、归尾、赤芍、白芍各9g，川芎、白术、山甲、甘草、首乌各6g，大叶青、夏枯草各15g。1剂/d，6～8天为一疗程。③大叶青注射液：2～4ml，肌内注射，1次/d，10次为一疗程。④柴胡注射液：2ml肌内注射，1次/d，20天为一疗程。3、物理治疗冷冻疗法、电灼疗法以及激光治疗已常用于治疗各种数目少的疣。治疗效果优，对孕妇患者也相对安全。4、外科手术切除可用于寻常疣及尖锐湿疣，但手术后常易复发。5、妊娠期尖锐湿疣的治疗妊娠妇女因体内激素水平的变化，免疫功能低下，胎儿重力压迫，致外阴充血，分泌物增多，潮湿，更适宜于HPV繁殖，故妊娠期尖锐湿疣应及
目前无有效预防方法，最重要的是：1、不接触本病病损处。2、防止带有HPV的渗出物污染公共环境，做好浴盆、浴巾、马桶的清洁、消毒。3、有肛门及外生殖器疣者应先进行诊断及治疗，性交时男性应使用避孕套，以防止生殖器HPV相互感染。4、加强全民卫生知识宣传和性教育，重点对性紊乱者加强性道德教育，洁身自好。5、疫苗：有关HPV疫苗正在研制中，认为有希望的疫苗有：多价结构蛋白疫苗，非构蛋白疫苗，E6、E7蛋白疫苗以及多肽疫苗等。
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