乳头瘤病毒HPV
乳头瘤病毒(HPV)是一类在脊椎动物中广泛存在的病毒，它是一种可引起人类皮肤和黏膜组织良性及恶性肿瘤的病毒。19年Shope从棉尾兔首次发现乳头瘤病毒(oottonailrabbitpapillomavirus，CRPV)，此后相继在人和各种动物中发现了许多乳头瘤病毒。至今已发现HPV有70多类型感染人类，各型别与体内特定感染部位和病变有关，其中四十多个型别与人类生殖道疾病有关。乳头瘤病毒(HPV)主要感染粘膜和皮肤。
乳头瘤病毒(HPV)是怎么引起的
HPV是裸露的双股DNA病毒.环状基因组长约bp。球形无包膜，毒粒直径约45～55nm，20面体对称，有72个壳粒。乳头瘤病毒(HPV)的病因分为三个区段：早期区(E)、晚期区(L)、和上游调节区(ustreamregulatoryregion，URR)。URR亦称长控制区(longcontrolregion)或非编码区(noncodingregion，NCR)。每个区含有一系列开放阅读框架(openreadingframes，ORF)，编码病毒蛋白。E区含有8个ORF，长约4kb，提供约45%病毒基因信息。L区约kb，位于5和89基因图之间，有2个ORF，称为Ll和L2。URR区位于Ll和E6之间，约1kb，代表约15%的病毒基因组，无编码能力，含有一系列调节因子。
1.流行特点对HPV感染的流行病学至今仍未全面了解。广泛的血清流行病学调查资料不足，根据目前已知的流行病学资料明确有数种HPV感染在人群中普遍存在.主要引起多种皮肤及黏膜表面感染，这种感染有年龄差异，但无性别差异。最常见为皮肤寻常疣占HPV感染总数50%，在儿童中发生较多。尖锐湿疣又名生殖器疣，是一种性传播疾病。生殖道的HPV感染与宫颈癌有着十分密切的关系。据统计，99.8%的宫预癌患者中可以检测到HPV，而HPV阴性者儿乎不会发生宫颈癌;世界卫生组织(WHO)统计资料表明，宫颈癌是女性第二大常见癌症，在一些发展中国家甚至居于首位;每年全球大约有50万例新发宫颈癌病例，20多万人死于宫颈癌，其中，80%的死亡发生在发展中国家。
2.传染源临床型和亚临床型感染患者为其主要传染源。潜伏感染者(带毒者)不仅是HPV的储存宿主，亦可作为传染源。
.传播途径HPV的传播主要通过直接接触或间接接触被HPV污染的物品。①直接接触是主要传播途径，如性接触，生殖器湿疣估计一次性交感染的危险度为50%一60%，患病期个月内传染性最强;②间接(非性)接触，通过带有病毒的污染物(内裤、浴盆、便器、毛巾等)，或在家庭中通过非性行为的接触受染，而皮肤和黏膜损伤是其重要诱园;③母婴传播，在分娩过程中经产道，或产后的密切接触，使母亲的HPV感染传给婴儿;④自身接种而传播至其他部位。
4.易感者普遍易感，寻常疣常见于学龄儿童。尖锐湿疣多发生于16—25岁(平均男性22岁，女性19岁)，高峰发病年龄20一24岁。发病率高低除性紊乱外，似与性伴侣数、吸烟、长期使用避孕药或免疫抑制剂(如器官移植，长期应用激素等)治疗有关，使用免疫抑制剂者可引起疣的泛发。妊娠妇女HPV感染危险性增加。
1.发病机制.HPV经直接或间接接触传播到达宿主皮肤和黏膜上皮细胞。通过微小糜烂面的接触而进入细胞内，停留在感染部位的上皮细胞核内复制并转录，但不进人血液循环，不产生病毒血症。复制和装配后的病毒颗粒先在细胞核内聚集，然后释放。又逐渐感染邻近的细胞.使越来越多的宿主细胞被HPV感染，成为自身接种与传播的来源。病毒DNA还可以整合人宿主细胞DNA中，随细胞DNA同步复制.致使被感染细胞的所有子细胞处于潜伏感染状态。在潜伏感染期中病毒是以染色体外自我复制的质粒或游离基因形式存在。这些基因组也能感染邻近细胞。子宫颈细胞移行区的鳞状上皮对HPV或其辅助因子的致瘤作用特别敏感，感染后易致子宫颈癌。尽管HPV致癌的机制还不十分清楚，可能的因素有：①病毒因素，如HPV持续存在、E6/E7病毒基因持续表达于分裂周期的细胞、病毒DNA整合到宿主细胞染色体、失活的E2基因(由于病毒整合或突变);②宿主因素，包括HLA基因型和多态性。在决定HPV感染后的归宿中.病毒持续存在和基因的变异尤为重要。
2.病理改变宿主细胞受感染后，病毒继续增殖并产生局部病变，引起皮肤表面层过度增生，但组织病理损伤特征不一，这与HPV型别、数量以及感染部位和机体免疫状态有关。例如，HPV-16和HPV—18比HPV一6和HPV—11易致阴道下段侵入性肿瘤;呼吸道乳头瘤尽管为良性，但可因阻塞呼吸道而危及生命;孕妇和免疫低下的人群感染后病情更为严重;有些细胞病变出现典型的乳头状瘤细胞的结柯变化.有些细胞感染后转化成特征性的棘状细胞空泡化、粒状层、透明层细胞角质化。
乳头瘤病毒(HPV)的症状
潜伏期最短6周，最长2年。HPV感染大体上可分为黏膜表面感染和皮肤感染。临床表现则多种多样，可无症状，或产生可察觉到的良性疣，或可转为侵人性肿瘤。常见的临床表现如下：
1.皮肤疣：
主要有以下种。
1.1.跖疣：跖疣即发生在足部的寻常疣，多侵犯青年和成人。外伤和摩擦可为其发病诱因，足部多汗与跖疣的发生也有一定的关系。初起时为一帽针大小的角质性突起，逐渐增大到直径2mm—lcm或更大的淡黄色或黄褐色胼底斑块，表面角化，粗糙不平，灰褐、灰黄或污灰色，呈圆形.境界清楚，中央微凹，边缘绕以稍高的角质环。刮削其表面角质层.则可见角层与疣的环状交界线.中心可见点状出血。好发于足跟、跖骨头或趾间受压处。有时可在胼胝的基底上发生，一般单侧发生，数目不定。有时可在一较大的疣体周围出现数个小的卫星疣，亦可相互聚集或融合成一角质斑块，如用刀刮去角质斑块，可见数个角质软芯，特称为镶嵌疣。自觉症状有明显触压痛。病程呈慢性经过，可自然消退。
1.2.寻常疣：寻常疣界线清楚.突出皮肤，高度角化，表面粗糙，质地硬固，呈灰褐色或正常肤色，初起为针尖大小的丘疹，渐渐扩大到豌豆大或更大。继续发育呈乳头样增生，周围无炎症。初发时多为单个，可长期不变，但亦有因自身接种而逐渐增多至数个或数十个，有时数个损害可融合成片，一般无自觉症状，偶有压痛，摩擦或撞击时易出血。好发于手背、手指、足、甲缘等处。后者称为甲周疣(periungualwart)，有触痛，易致破裂而感染。也可发生于手掌和足底，但很少发生在黏膜。
寻常疣的特殊类型有：
1.2.1.丝状疣(filiformwart)，好发于颈部、眼睑、额部等处。常单发。疣体呈细长丝状突起.顶端角化。一般无自觉症状，若发生在眼睑，可伴发结膜炎或角膜炎。
1.2.2.指状疣(digitatewarts)，亦多见于头皮，也见于面部、趾间，疣体表面呈参差不齐的指状突起，其尖端为角质样物质，数日多少不等。
1..扁平疣：扁平疣(verruncaplana)又称为青年扁平疣，主要侵犯青少年。大多骤然出现，从米粒大到黄豆大小，呈圆形、椭圆形或多角形，扁平轻度突起的丘疹。表面光滑，质硬。浅褐色或正常肤色.数目较多，多数密集，偶可沿抓痕分布排列成条状。一般无自觉症状，偶有微痒、出血、疼痛(当表面受压或受摩擦时)，但极少见到疣的癌变。好发于颜面、颈部、前臂和手背等处。有时伴发寻常疣，喉部乳头瘤。病程慢性，自行消退，也有经数年不愈者。愈后不留瘢痕，可复发。
2.生殖器疣：
生殖器疣(genitalwarts)又称尖锐湿疣(condylomataacuminatum)、性病疣(veneralwarts)，是由HPV引起的皮肤黏膜良性新生物，主要经性接触而传播。多发于年轻人.男女均易感。病变通常生妊于黏膜和皮肤变界的部位，病毒在易感细胞极内复制。引起细胞增生。本病可自然消退，但可复发。近年来发现有些病例可发展成宫颈癌。
生殖器疣发生的潜伏期长短不一，估计为1—8个月，平均个月，并有显性感染、亚临床感染和潜伏感染。
2.1.显性感染：可见明显的疣状赘生物，呈肉色至灰色，高度角化，既附着于皮肤。更常见附着一个软的宽的蒂上。病变从平滑、珍珠样到边缘很不整齐、表面凹凸不平、互相重叠。形如乳头状、蕈状、菜花状及鸡冠状。质地柔软，触之易出血，表面湿润。大小自不足lmm到2cm不等。可融合成大的团块。易发生糜烂、渗液，带有恶臭等。男性好发于龟头、冠状沟、包皮内侧、包皮系带、尿道口及阴茎部。同性峦者好发于肛刷及直肺部。女性者多发于大小阴唇、阴道、会阴、宫颈、肛周、肛门直肠、尿道甚至腹股沟等生殖器以外的部位。初发时为少数微小淡红色丘疹，逐渐增大增多。表面常因摩擦破裂靡烂并继发感染。韧起常无症状，继之可出现患处瘙痒、疼痛、烧灼感，女性患者白带增多，甚至血性白带、恶臭乳计样分泌物。与淋病、滴虫、真菌同时存在。妊娠期病损数量或大小会增加.以致影响分娩。分娩后常减轻或消失。1%一25%的患者尿道发生损害，在翻转尿道口或用窥镜检查则清晰可见，但病损不会深入尿道cm以外，膀胱及其近端尿道一般无损害。同性恋患者肛门周围病损远较异性恋患者患病率高。
大多数生殖器疣可白行消退，但不进行治疗，病程可迁延、反复，少数还可能恶变。
2.2.亚临床感染：近年来由于HPVl6和18型感染增多.田此亚临床感染病例增加。病变可波及阴茎、外阴、阴道、宫颈、尿道和膀胱、肛门和肛门周围等部位，疣多无蒂、扁平状、体积较小。阴道病变则为上皮隆起的粗糙的微乳头(结节状)集中在毛细血管袢上，称穗状湿疣(spikedcondylomas)。另一种表现为无隆起的扁平的皮损，即非特定的内皮瘤形成。男性患者在阴茎上发生此种病变为突出表皮疣的两倍，可分布于包皮和阴囊。直径很小，也可大至lcm，圆形，呈棕色至暗蓝色的无蒂丘疹，分布于男性和女性外阴.甚至侵及肛门、直肠、尿道等处。
2..潜伏感染：无症状也无肉眼可见的病变，常用核酸杂交或PCR技术检测HPVDNA方能确诊：据报道.正常妇女感染HPV可高达70%，在正常的新生儿包皮中也能检查到这种病毒。
.呼吸道乳头状瘤：
呼吸道乳头状瘤是一种良性肿瘤，主要见于幼儿，可发生在喉部。喉乳突状瘤生长迅速，病变发展快，严重影响通气，出现声音嘶哑及哮吼。需及时进行外科切除，以免窒息。病变常蔓延达气管或肺部，同样引起呼吸道阻塞，肺部进一步有继发性感染时易发生呼吸窘迫症。在成人，易转变成癌。呼吸道乳头状瘤由HPV-6和HPV-ll引起。
4.疣状表皮发育不良症：
疣状表皮发育不良症(EV)是一种少见的终生性皮肤病。它起病于婴儿或儿童时期，特点是顽固性、传播性、扁平疣样的皮肤病灶，或表现为不同颜色的皮肤斑点。EV是一种多因素引起的疾病，除特异性的HPV感染外，还涉及遗传、免疫和其他内部因子。有些人认为EV是一种上皮发生的先天性缺陷。也有人认为EV是一种全身性疣的特殊形态。
5.间变性丘疹病(BowenoidPapulosis.BP)与鲍温病(Bowe’sdisease)：
间变性丘疹病是一种多病灶的良性斑丘疹样病变，组织学上似原位癌的特征，但临床表现大部分是良性的。BP与鲍温病的不同之处在于：BP为多病灶性的，常发生于肛、阴部及脚部皮肤，患者较年轻(平均26岁)，而鲍温病患者多在50岁以上。多年来BP的病原一直不清，有人从12例BP的活检组织中提取DNA与HPVll、16进行杂交.发现所有的组织均与HPVl6杂交。此外，HPV6基因组也在BP中发现.速均提示HPV可能是BP病原。在鲍温病患者中检出HPVl6及其他类型(HPV5、8)的HPV.提示鲍温病也可能与HPV有关。
6.癌前病变及生殖道恶性肿瘤：
高危型的HPV主要是16、18、I和等型，可引起生殖道感染.多年后可发生生殖道上皮瘤样变。如宫颈、外阴及阴茎上皮瘤样变，有些最后发展为恶性肿瘤。如宫颈上皮瘤样变逐渐加重发展为官颈癌。巨型尖锐湿疣实质上是一种疣状癌，常好发于男性龟头包皮上，其损害可向深部穿透，产生根多瘘管通向尿道，然后从瘘管中排出脓液及尿液。
乳头瘤病毒(HPV)的检查诊断
1.实验室检查：
1.1.电镜检查HPV是最早在电镜下观察到的病毒之一，将活检标本负染，若能在电镜下见到特征性的病毒颗粒，即叮作出诊断，而用免疫电镜可提高检出率。电镜检查法虽然准确率很高，但费时，需特殊仪器设备，且检出阳性率很低。
1.2.PCR技术应用此法可检测HPV—DNA及差因分型，灵敏度可达lfg。该法操作简便省时，而且标本来源不受限制，如病变组织或脱落细胞、分泌物或黏液、新鲜标本或保存已久的石蜡切片等标本均可。
1..血清学检查
目前尚不能用血清学方法对HPV进行确诊及分型。现正在研究试用基因工程表选产生的晚期蛋白来检测患者血清中相应的抗体。初步认为，L1和L2蛋白可用于检测HPV型特异性免疫应答。
1.4.核酸杂交技术核酸分子杂交技术不仅能对HPV进行确诊，而且还能对HPV进行讣型。利用放射性核素或生物标记的HPV-DNA探针来检测患者标本中是否存在互补的核酸链。最常用的方法为斑点杂交法，其次为southem印迹及原位杂交。
1.5.内镜检查要发现阴道、肛门及直肠、尿道等部位的生殖器疣则分别需借助阴道镜、肠镜以及尿道镜等内镜检查，凭外观特征进行诊断。
2.诊断和鉴别诊断：
2.l.诊断
2.1.1流行病学资料：有直接或间接接触HPV感染着或被HPV污染物品史。
2.1.2.临床表现：根据各种疣的肉眼外观、发病部位及发展情况诊断并不难。如通过肉眼观察即可诊断各种皮肤疣和生殖器疣，因具有一种外突的特殊表现。然而，大量人群体检发现，肉眼观察的生殖道病损与组织学检查结果约有10%不相符，需进一步检查确诊。
2.1..辅助检查
2.1..1.核酸分子杂交检测HPV—DNA及血清学方法检测HPV抗原。
2.1..2.组织病理学检查：可取好发部位刮片、分泌物涂片、病变部位活楦.根据特征性的组织学和组织病理损伤作出诊断。
2.2.鉴别诊断应与下列痰病相鉴别：
2.2.1.疣状皮肤结核：需与寻常疣相鉴别，但它为不规则的疣状斑块，周围有红晕，常伴有结核中毒症状。
2.2.2.鸡眼：需与跖疣鉴别，其压痛明显，表面平滑。
2.2..毛囊上皮瘤及汗管瘤：有时需与扁平疣相鉴别。此两者好发于眼附近，组织学改变完全不同。
2.2.4.乳头状瘤：较尖锐湿疣大。有的直径可达4～5cm，病程慢，常无症状，多发生在老午妇女，需送病理检查确诊。
2.2.5.二期梅毒扁平疣：多为单发，边缘清楚、整齐.基底平坦清洁，质硬而不痛的硬性下疳。梅毒血清反应可作为诊断依据。
2.2.6.生殖器鳞状细胞癌：多见于40岁以上的人，无不洁性交史，浸润损害明显，常形成溃疡，组织病理检查可以确诊。
乳头瘤病毒(HPV)的治疗
1.局部药物治疗：由于多数疣患者在感染后1—2年内能自行消退。不少患者即使采用深度破坏性治疗方法，有l/疣仍会复发。因此，对疣的各种局部治疗的疔效估价应特别慎重，对一些能造成永久性瘢痕的疗法，不宜使用。常用的有：
1.1.细胞毒剂
1.1.1.氟尿嘧啶(Fu)：可用5%Fu软膏或Fu注射剂外用，每口2次涂于疣表面.疗效较好。可能出现的副作用有局部疼痛、皲裂、水肿、过敏反应、流泪、色素沉着及化脓等。
1.1.2.博莱霉素(争光霉素，bleomycin)：有人用0.05%～0.1%博莱霉素生理盐水溶液或2%普鲁卡因溶液作局部病损内注射。精疗单个或数个寻常疣或跖疣，根据疣的大小每次注射0.2—0.5ml，每周l坎.通常2～次后，疣损脱落，副作用少。
1.1..0.1%～0.%维A酸酒精溶液：局部外用，每日1～2次，治疗扁平疣和寻常疣，治愈率分别为8%及9%。副作用有局部轻度烧灼感、红肿、脱悄及色素沉着。
1.2.其他局部用药：有20%碘苷治疗甲周疣;二硝基氯苯治疗难治疣的部位上诱发接触性皮炎;%甲醛溶液局部湿敷或浸泡，每日l次，每次15分钟，连续4～8周治疗跖疣;25%补骨脂酊.0%骨碎补酊外擦治疗扁平疣等均有一定疗效和应用价值。
2.全身治疗：目前全身治疗方法很多，但疗效皆难以肯定。
2.1.抗病毒及免疫调节治疗：采用α一干扰素、阿昔洛韦、左旋咪唑等药物治疗。此类药物具有抗病毒、抗增生和免疫调节作用，认为治疗效果较优，尤其对腔道内湿疣或亚临床感染者更为适用。
2.2.氧化镁治疗：每次0.5g.一日次，或乌洛托品每次0.～0.5g，一日次，认为扁平疣效果较优。
2..中医中药治疗：中医中药治疗疣的报道甚多.较多的有平肝活血方、治疣汤、板蓝根注射液、柴胡注射液。
.物理治疗：冷冻疗法、电灼疗法以及激光治疗已常用于治疗各种数目少的疣。治疗效果优，对孕妇患者也相对安全。
4.外科手术切除：可用于寻常疣及尖锐湿疣，但手术后常易复发。
5.妊娠期尖锐湿疣的治疗：妊娠妇女因体内激素水平的变化，免疫功能低下，胎儿重力压迫，致外阴充血、分泌物增多、潮湿，更适宜于HPV繁殖，故妊娠期尖锐湿疣应及早治疗，多以局部物理治疗或0%～50%_三氧醋酸三氧酯酸外涂，避免使用细胞毒性药物。对有较大的尖锐湿疣患者应规劝其终止妊娠，避免胎儿经产道感染.分娩应采取剖宫产术。
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